3月，罕见病疗法依旧是FDA关注的对象。

在5款获批的新药中，3款均用于治疗罕见病。其中，Daybue更是打破了空白市场，成为FDA批准用于Rett综合征的首款疗法。

作为肿瘤免疫治疗的代表，PD-1抑制剂也正跨入更多的罕见领域。默克尔细胞癌患者如今拥有了更多选择，Incyte开发的Zynyz瞄准这一更小的适应症拿到FDA的加速批准，美国市场的第5款PD-1抑制剂诞生。值得一提的是，再鼎医药曾拥有该药的大中华区权益。

明星靶点PI3K赛道也在3月也迎来新玩家——由Pharming开发的Joenja，获批治疗罕见的原发性免疫缺陷疾病。但鉴于PI3K抑制剂一直未能解决的安全性问题，Joenja的市场表现或许还需要观望。

此外，对于至今仍缺乏减轻病情和治愈疾病药物的ALS，3月里FDA专家委员会一致投票赞成加速批准渤健/Ionis的tofersen。FDA将于4月做出最终审评决定。

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Zavzpret：15分钟缓解偏头痛

3月9日，Zavzpret（zavegepant）获得FDA批准，成为首款用于急性治疗偏头痛成人患者的CGRP受体拮抗剂鼻内喷剂。

此次批准基于的试验数据数据发布在Lancet Neurology的关键III期试验中。结果显示，给药后两小时，Zavzpret在疼痛缓解和MBS消除共同主要疗效终点方面的表现优于安慰剂。此外，在17个次要终点中，Zavzpret在其中的13个终点上比安慰剂更有效，包括最早可在15分钟内实现疼痛缓解、以及从给药后的2到48小时持续缓解疼痛。

偏头痛属于常见的致残神经系统疾病之一，临床以发作性中重度、搏动样头痛为主要表现。头痛多为偏侧，一般持续4-72小时，可伴有恶心、呕吐。据世界卫生组织统计，全球约有13亿偏头痛患者，其中女性患者人数是男性的3倍。而中国是偏头痛患病人数最多的国家，偏头痛患病率为9.3%，患病人数约1.3亿。

与收缩血管以阻止偏头痛的曲坦类药物相反，Zavzpret旨在通过阻断引起炎症的降钙素基因相关肽受体来达到从根源治疗偏头痛的效果。

该药由辉瑞在去年5月以约116亿美元现金收购Biohaven而得。作为第三代高亲和力、高选择性的小分子CGRP受体拮抗剂，Zavzpret通过可逆性地阻断CGRP受体，从而抑制CGRP神经肽的生物活性，可以实现缓解与预防偏头痛发作。在这笔收购案中，辉瑞还获得了偏头痛药Nurtec ODT。

Nurtec ODT是第一个用于预防性治疗偏头痛的口服CGRP拮抗剂，获批于2021年。截至2022年，Nurtec全球处方超过200万张。公开资料显示，2020年全球偏头痛药物市场规模为60亿美元，预计2024年该领域全球药物市场规模或超110亿美元。

目前，全球已有8款CGRP/CGRPR类偏头痛药物获批，分别为Aimovig（安进/诺华）、Ajovy（梯瓦制药）、Emgality（礼来）、Ubrelvy（艾伯维）、Vyepti（灵北）、Vydura（辉瑞）、Qulipta（艾伯维）、Zavzpret（辉瑞）。

除了Zavzpret外，其他7款获批偏头痛药物均为口服药物。辉瑞也正在开发Zavzpret的口服剂型。

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Daybue：Rett综合征首款疗法

3月10日，FDA批准Daybue（trofinetide）用于治疗两岁及以上成人和儿童患者的Rett综合征，这是第一个被批准用于治疗Rett综合征的药物。2018年，Acadia与Neuren Pharmaceuticals签订独家许可协议在北美开发和商业化Daybue，治疗Rett综合征和其他适应症。

Rett综合征是全球最常见的重度智力障碍遗传原因之一，属于X连锁显性遗传的罕见病，主要发生在女性，在极罕见的情况发生在男性。Rett综合征通常在6-18个月大起病，出现智力障碍、发育迟缓、丧失语言行动能力、癫痛发作、睡眠障碍以及呼吸障碍等问题。除大多数病例是由于MECP2基因发生突变导致以外，CDKL5基因和FOXG1基因突变也是致病的原因。其致病机制仍在探究中。

对Daybue的批准是基于III期LAVENDER试验数据，该试验评估了与安慰剂相比，在187名5至20岁Rett综合征女性患者的疗效和安全性。与安慰剂相比，Daybue在两个共同主要疗效终点上均表现出统计学上的显著改善，最常见的副作用是腹泻（82%）和呕吐（29%）。

作为IGF-1的氨基末端三肽的一种新的合成类似物，Daybue旨在通过潜在减轻神经炎症和支持突触功能来治疗Rett综合征的核心症状。此前，该药在美国被授予治疗Rett综合征的快速通道和孤儿药资格认定，在欧洲被授予孤儿药资格认定。

截至今年2月，在研且活跃的用于Rett综合征的药物共有18个，其中，基因治疗药物4个，11个化学药物，3个药物的类型暂时未知。

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Zynyz：美国第5款PD-1抑制剂

3月22日，FDA加速批准了Incyte的Zynyz（retifanlimab-dlwr），用于转移性或复发性局部晚期皮肤神经内分泌癌（即默克尔细胞癌，MCC）成人患者的治疗，这是FDA批准的第5款PD-1抑制剂。目前，Zynyz还在临床试验中用于治疗非小细胞肺癌、肛管鳞状细胞癌等其它癌症类型。

再鼎医药于2019年7月与Incyte公司达成研发协议，获得Zynyz在大中华区在血液和实体肿瘤领域的独家开发权益。然而今年3月，再鼎医药在2022年财报中披露，基于竞争格局的变化，再鼎医药已经终止了与Incyte公司在大中华区开发和商业化Zynyz的合作，自2023年1月11日起生效。

POD1UM-201试验评估了Zynyz在患有转移性或复发性局部晚期MCC的成人中的应用，这些成人之前没有接受过晚期疾病的系统性治疗。

研究结果显示，在未接受化疗的患者中，Zynyz单药治疗的客观缓解率（ORR）为52%。76%的患者DOR超过6个月，62%的患者DOR超过12个月。安全性方面，接受Zynyz治疗的患者中有22%出现严重不良反应。最常见的严重不良反应（≥2%的患者）是疲劳、心律失常和肺炎。接受Zynyz治疗的患者中最常见的（≥10%）不良反应为疲劳、肌肉骨骼疼痛、瘙痒、腹泻、皮疹、发热和恶心。

默克尔细胞癌（MCC）是一种罕见的、具有神经内分泌功能的高度侵袭性皮肤癌，通常在面部、头部或颈部皮肤暴露区域出现紫红色结节。其发病机制尚不明确，现有治疗效果较差，主要为应用Mohs显微外科彻底切除，辅以化疗、免疫、放射治疗、病灶内注射肿瘤坏死因子等。这些疗法出现转移性疾病风险高，易导致预后不良。

全球首个治疗转移性默克尔细胞癌的免疫疗法是Bavencio（avelumab），该药于2017年3月获FDA加速批准，由默克与辉瑞共同研发生产，是一种抗PD-L1的全人源化IgG1单克隆抗体。

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Rezzayo：等待10年的抗菌疗法

3月22日，Cidara与Melinta Therapeutics公司共同宣布，FDA批准Rezzayo（rezafungin）用于治疗选择有限或没有替代疗法的成人念珠菌血症与侵袭性念珠菌患者。Rezzayo是十多年来首款FDA批准的新型棘白菌素，Melinta表示，该药物将于今年夏季上市。

侵袭性念珠菌病是一种由称为念珠菌的酵母（一种真菌）引起的感染，可影响血液、心脏、大脑、眼睛、骨骼或身体的其他部分。念珠菌血症是侵袭性念珠菌病中最常见的形式，超过90%的侵袭性真菌感染始于医院。

此前，该疾病的治疗方案仅限于三种抗真菌药物，其中只有一种为口服形式。由于耐药菌株的增加，大多数疗法变得越来越无效，毒性、药物间相互作用、每日静脉注射等问题也使得目前的疗法存在诸多局限性。数据显示，尽管进行了治疗，侵袭性念珠菌病的总死亡率仍超过30%。

与同级别三种获批药物不同的是，Rezzayo不需要每天注射。作为一周一次的棘球白素，Rezzayo可用以治疗与避免严重性的真菌感染，例如念珠菌血症与侵袭性念珠菌病。该药曾获得FDA授予快速通道资格与合格传染病产品资格，并于美国与欧洲获得孤儿药资格用以治疗侵袭性念珠菌病。

根据全球性ReSTORE临床III期试验与STRIVE临床II期试验结果，与现有必须每天进行注射的标准疗法药物caspofungin相较，一周一次给药的Rezzayo达到非劣效性。此结果达成FDA与EMA的主要终点标准。Rezzayo最常见的不良反应为低钾血症、发热、腹泻、贫血、呕吐、恶心、低镁血症、腹痛、便秘和低磷血症。

2022年7月，Cidara与Melinta达成合作，Melinta获得Rezzayo在美国商业化的权益，对价是支付Cidara 3000万美元的首付款，还包括6000万美元监管里程碑和高达3.7亿美元的商业里程碑付款、分层特许权使用费。

目前，有关Rezzayo在接受异基因血液和骨髓移植的成人中预防侵袭性真菌疾病的作用的研究正在进行中。

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Joenja：PI3K抑制剂新玩家

3月24日，Pharming宣布FDA已经批准Joenja（leniolisib）上市，用于治疗12岁及以上患有磷脂酰肌醇3-激酶δ综合征（APDS）的成人/青少年患者。Joenja是一款选择性靶向磷脂酰肌醇3-激酶δ（PI3Kδ）的口服抑制剂，是FDA批准的首款针对APDS的疗法。该疗法最初由诺华开发，Pharming在2019年获得了开发权益。

APDS是由PIK3CD或PIK3R1基因突变引起的罕见的原发性免疫缺陷，症状包括严重的复发性窦肺感染、淋巴增生、自身免疫疾病和肠病。

为期12周的随机对照研究显示，该研究达到了淋巴结减小和免疫缺陷纠正的共同主要终点。与安慰剂相比，接受Joenja治疗的患者淋巴结大小指标降低0.25（P=0.006），外周血中的初始B细胞（naïve B cells）比例差异为37.30%（P=0.0002）。安全性方面，临床试验中最常见的不良事件为头痛、鼻窦炎和特应性皮炎。

图源：药渡数据库

PI3K抑制剂种类很多，根据作用机制，大致可分为广谱型PI3K抑制剂（pan-PI3K）、亚型特异性PI3K抑制剂和靶向PI3K/mTOR双重抑制剂三大类。

除Joenja外，全球总共批准5款PI3K抑制剂，即吉利德的Zydelig、拜耳的Aliqopa、Verastem公司的Copiktra、诺华的Piqray和TG Therapeutics的Ukoniq。

PI3K被认为是肿瘤治疗的有效靶点而受到MNC关注。然而，由于安全性问题，PI3K抑制剂的研发遭遇了诸多挫折，仅在去年就有多款PI3K抑制剂遭遇“不测”。

比如，吉利德将上市六年的PI3Kδ抑制剂IZydelig撤出市场；Incyte宣布将撤回PI3Kδ抑制剂Parsaclisib在美国的新药上市申请；FDA要求MEI Pharma针对Zelisib再进行一项试验；TG Therapeutics自愿撤回其Ukoniq联合Briumvi治疗慢性淋巴细胞白血病和小淋巴细胞淋巴瘤成人患者的生物制剂许可申请/补充新药申请。

PI3K并不是一个崭新的靶点，但关于其开发的药物选择性、肿瘤耐药性以及安全性还没有得到一个完美的解决产品出现，因而还需要更多的基础研究。

参考文献：

1、FDA官网

2、祝贺！15分钟缓解偏头痛，此类疗法首次获FDA批准；药明康德

3、首个！FDA批准辉瑞偏头痛鼻喷雾剂Zavzpret（附全球获批图）；

4、多肽攻克罕见病！首个治疗Rett综合征的药物DAYBUE（曲非奈肽）获FDA批准上市；凯莱英药闻

5、默克尔细胞癌新药！美国FDA批准新癌症免疫疗法Zynyz （retifanlimab-dlwr）；相关济民药业

6、10年的等待！这些患者终于迎来FDA批准的首款新疗法；即刻药闻

7、每周1次！「雷扎芬净」获FDA批准治疗侵袭性念珠菌病；

8、这种无药可治的疾病，终于迎来首款FDA获批疗法；药明康德